Лайфхаки первого стола
Нежелательные реакции НПВС
Пожалуй, каждый первостольник подтвердит, что препараты из группы нестероидных противовоспалительных средств пользуются большим спросом у населения. Этому есть ряд причин. К ним относится и рост популярности практики самолечения болей различной этиологии, и широкий спектр назначений, и безрецептурный отпуск многих лекарственных средств этой группы, и, что немаловажно, их сравнительно доступная стоимость. На фоне такого активного и массового использования НПВС не теряет актуальности вопрос об их безопасности — а именно, об их нежелательных лекарственных взаимодействиях. В рамках этой большой задачи группа российских учёных провела независимую оценку профиля безопасности МНН из группы НПВС на пострегистрационном этапе.
Результаты исследования были опубликованы в четвёртом выпуске журнала «Качественная клиническая практика» за 2021 год в статье «Нежелательные лекарственные реакции нестероидных противовоспалительных средств: данные национальной базы за 10 лет». Мы, в свою очередь, публикуем краткий обзор этого исследования.
Примечательно, что в результате своих изысканий авторы статьи Г. И. Сыраева и А. С. Колбин сделали вывод о неэффективности проведения пострегистрационного анализа производителями лекарств. К такому заключению их привела разница результатов анализа базы фармаконадзора и данных, широко публикуемых в научной литературе.
Важно! Целью настоящего обзора не является дискредитация официальных инструкций по применению тех или иных препаратов. Эти документы по‑прежнему являются достоверным источником данных о лекарственных средствах. Обзор, как и сами результаты исследования, призваны не противоречить данным инструкций по применению, а дополнить их, и предназначены, в первую очередь, для повышения квалификации медицинских и фармацевтических работников.
Цель и задачи исследования
Заявленной авторами целью исследования стала оценка данных российской национальной базы фармаконадзора на предмет безопасности НПВС.
Основные задачи:
- Обзор существующей базы данных по применению НПВС за 10‑летний период.
- Выделение тех представителей группы, информация о которых передавалась наиболее часто.
- Сравнение полученных данных с данными о лекарственных средствах «из открытых литературных источников».
Материалы и методы
Проведение анализа выгрузки национальной базы данных АИС РЗН (автоматизированной информационной системы Росздравнадзора) с 2010 по 2020 годы, а также баз данных PubMed, Medline, Google Scholar и Elibrary.
За единицу анализа было взято спонтанное сообщение и заполненная на его основе карта извещения о нежелательном действии препарата.
Сведения, которые фиксируются в извещении:
- информация о пациенте;
- НЛР (нежелательная лекарственная реакция), даты её начала и окончания;
- МНН;
- ТН (торговое наименование) препарата, вызвавшего НЛР, его дозировка;
- данные о проведённом лечении и исходах.
Полученные результаты и их анализ
По количеству сообщений лидировали 3 МНН (расположены в порядке убывания):
- ацетилсалициловая кислота (АСК);
- метамизол;
- диклофенак.
Некоторые сообщения дублировались, поэтому при окончательном анализе на первом месте оказался метамизол, на втором — АСК, на третьем — диклофенак.
При обзоре популяции респондентов, сформировавших сообщения, было выявлено, что более половины из них составляют женщины.
Метамизол
Зарегистрированные НЛР при приёме метамизола (расположены в порядке убывания):
- Поражение кожи и подкожной клетчатки.
- Местные реакции.
- Патологические изменения со стороны органов грудной клетки и средостения, дыхательной системы.
- Данные лабораторных и инструментальных методов обследования.
- Сосудистые нарушения.
- Патологические сдвиги со стороны нервной системы.
- Желудочно-кишечные расстройства.
- Травмы, интоксикации.
- Нарушения со стороны сердца.
Распределение исходов НЛР после приёма метамизола:
- Выздоровление без последствий (55,0 %).
- Улучшение состояния (29,9 %).
- Исход неизвестен (6,5 %).
- Состояние без изменений (3,7 %).
- Летальный исход (1,2 %).
- Выздоровление с последствиями (1,0 %).
- Не применимо (2,6 %).
Причиной летального исхода стали анафилактический шок, тяжёлая гранулоцитопения, реакция анафилактоидная.
Ацетилсалициловая кислота
Нежелательные лекарственные реакции при приёме АСК (расположены в порядке убывания):
- Поражение кожи и подкожной клетчатки.
- Нарушения со стороны ЖКТ.
- Сосудистые изменения.
- Местные реакции.
- Поражение дыхательной системы.
- Патологические отклонения со стороны нервной системы.
- Изменения крови и лимфатической системы.
- Нарушения сердечно-сосудистой системы.
- Поражение иммунной системы.
- Изменения в данных лабораторного и инструментального методов обследования.
Распределение исходов НЛР ацетилсалициловой кислоты:
- Выздоровление без последствий (43,4 %).
- Улучшение состояния (29,9 %).
- Неизвестный исход (6,5 %).
- Состояние без динамики (3,7 %).
- Летальный исход (1,2 %).
- Выздоровление с последствиями (1,0 %).
- Не применимо (2,6 %).
Причины летального исхода при применении АСК аналогичны таковым при приёме метамизола.
Диклофенак
Диклофенак занял третьеместо в списке МНН, лидирующих по количеству сообщений о НЛР. Типы нежелательных лекарственных реакций после его приёма (расположены в порядке убывания частоты):
- Нарушения со стороны кожи и подкожножировой клетчатки.
- Местные реакции.
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
- Патологические изменения органов дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
- Изменения других органов и систем.
Распределение НЛР при приёме диклофенака по исходам:
- Выздоровление без последствий (43,3 %).
- Улучшение состояния (30,3 %).
- Исход неизвестен (11,1 %).
- Состояние без изменений (4,9 %).
- Летальный исход (1,8 %).
- Выздоровление с последствиями (0,8 %).
- Не применимо (5,8 %).
Причины летального исхода при приёме диклофенака: анафилактический шок, гепатотоксический эффект, эпидермальный некролиз, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.
Стоит отметить, что средний возраст пациентов, для которых зарегистрирован НЛР этих трёх препаратов с летальным исходом, относится к трудоспособному (44–66 лет).
Выводы из исследования
В итоге авторы исследования приходят к следующим выводам: «Данные, полученные из национальной базы, свидетельствуют о том, что НЛР отличались от тех, которые фигурируют в открытых литературных источниках. По информации из АИС РЗН, наиболее частым типом НЛР были события, связанные с поражением кожи и подкожной клетчатки, а также общие нарушения и реакции в месте введения. Поражение ЖКТ по частоте встречаемости оказалось достаточно редким. Помимо этого, зафиксирован целый ряд событий, которые практически не встречаются в описаниях открытых литературных источников, а именно — поражения дыхательной системы (за исключением «аспириновой бронхиальной астмы») и поражения нервной системы».
Также учёные обращают внимание на то, что традиционно самыми частыми типами НЛР для НПВС описываются реакции гастротоксичности различной локализации и степеней тяжести. Следующими по частоте возникновения являются НЛР, ассоциированные с поражением сердечно-сосудистой системы (ССС). «Данные референтных источников информации не нашли своего отражения по результатам анализа национальной базы РФ, поражения сердечно-сосудистой системы также оказались довольно редкими», — сообщают исследователи.
Расхождения данных из литературных источников и результатов анализа национальной базы фармаконадзора авторы исследования объясняют несколькими причинами:
- Возможной неэффективностью пострегистрационных исследований.
- Низкой насторожённостью в отношении НПВС медицинских работников и сотрудников фармаконадзора.
- Недостаточно тщательным соблюдением практик производственного контроля.
- Недостаточным уровнем сообщений о НЛР от населения для проведения полноценного исследования.
Версия с инструкциями по применению
Ознакомившись с результатами исследования, мы решили сравнить их с содержанием официальных инструкций по применению на сайте ГРЛС. Для сравнения мы взяли по 3 торговых наименования каждого МНН. С целью соблюдения объективности мы заменили их названия кодовыми именами «Препарат 1», «Препарат 2» и так далее.
Из препаратов с МНН метамизол рассмотрим:
- Препарат 1 (формы выпуска: таблетки 500 мг № 10 или 20).
- Препарат 2 (формы выпуска: таблетки 500 мг № 10, 20, 50 или 100).
- Препарат 3 (форма выпуска: таблетки по 500 мг + 20 мг № 20 или 100).
| НЛР (расположены в порядке убывания по частоте встречаемости в исследовании) | Инструкции к ТН препаратов с метамизолом | ||
| Препарат 1 | Препарат 2 | Препарат 3 | |
| 1. Поражение кожи и подкожной клетчатки | Нечасто: лекарственный дерматит; Редко: сыпь; Частота неизвестна: синдром Лайела | Нечасто: проявление анафилактоидных реакций на коже и слизистых; Редко: кожная сыпь; Очень редко: синдром Лайела | Частота не указана: лекарственная экзантема, макулопаппулезная сыпь, эксудативная эритема, синдром Лайела. |
| 2. Местные реакции | Не описаны | ||
| 3. Нарушения со стороны дыхательной системы | Указывается только возможность бронхоспазма и приступа бронхиальной астмы, прочие нарушения не упоминаются | ||
| 4. Изменение лабораторных показателей | Редко: лейкопения, агранулоцитоз; Очень редко: тромбоцитопения | Редко: лейкопения, очень редко: агранулоцитоз (включая летальные исходы) и тромбоцитопения; Частота неизвестна: апластическая анемия, панцитопения (включая летальные исходы); Нечасто: окрашивание мочи в красный цвет. | Лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия, повышение уровня печёночных ферментов, протеинурия, изменение количества мочи от анурии до полиурии |
| 5. Сосудистые нарушения | Нечасто: гипотензия; В очень редких случаях: выраженное снижение АД | Снижение АД | |
| 6. Нарушения со стороны нервной системы | Не описаны | Головная боль, головокружение | |
| 7. Патологические изменения со стороны желудочно-кишечного тракта | Диспептические симптомы | Описывают случаи развития желудочно-кишечного кровотечения | Снижение аппетита, тошнота, рвота, боли и дискомфорт в животе, изъязвление слизистой оболочки с развитием кровотечения, холестаз, желтуха |
| 8. Интоксикация | При приеме терапевтических доз не отмечена | ||
| 9. Нарушения со стороны сердца | Частота неизвестна: возможность развития аллергического коронарного синдрома | Частота неизвестна: синдром Коуниса (аллергическая стенокардия или аллергический инфаркт миокарда) | Кардиогенный шок, тахикардия (учащение сердечного ритма) |
| 10. Прочие нарушения, не отмеченные в исследовании, но упоминающиеся в инструкциях к ТН | Со стороны почек: острая почечная недостаточность (ОПН), интерстициальный нефрит. Реакции со стороны иммунной системы | ||
Из препаратов с МНН ацетилсалициловая кислота рассмотрим:
- Препарат 1 (форма выпуска: таблетки кишечнорастворимые по 50 или 100 мг № 30, 60).
- Препарат 2 (форма выпуска: таблетки, покрытые плёночной оболочкой по 75 мг)
- Препарат 3 (форма выпуска: таблетки кишечнорастворимые по 100 или 300 мг)
| НЛР (расположены в порядке убывания по частоте встречаемости в исследовании) | Инструкция к ТН препаратов с АСК | ||
| Препарат 1 | Препарат 2 | Препарат 3 | |
| 1. Поражение кожи и подкожной клетчатки | Часто: кожная сыпь и зуд; Нечасто: крапивница | Часто: крапивница | Часто: реакции легкой и средней тяжести в виде сыпи, зуда, крапивницы |
| 2. Нарушения со стороны ЖКТ | Часто: диспепсия, боль в животе, кровотечения из жкт; Нечасто: кровоточивость дёсен, язвы и эрозии слизистой оболочки жкт; Редко: перфоративные язвы | Очень часто: изжога; часто: тошнота, рвота; Иногда: боль в животе, язвы слизистой жкт, кровотечения; Редко: перфорация язвы; Очень редко: стоматит, эзофагит, колит | Часто: тошнота, изжога, рвота, боли в животе; Редко: язвы слизистой желудка и двенадцатипёрстной кишки; Очень редко: перфорация язв |
| 3. Сосудистые изменения | Нечасто: гематомы; Редко: геморрагия, мышечные кровоизлияния; Частота неизвестна: кровотечения во время медицинских процедур | Желудочно-кишечные кровотечения | |
| 4. Местные реакции | Не описаны | ||
| 5. Поражение дыхательной системы | Часто: носовое кровотечение, ринит; Нечасто: заложенность носа; Частота неизвестна: аспириновая бронхиальная астма | Часто: бронхоспазм | Очень редко: бронхоспазм, приступ бронхиальной астмы |
| 6. Патологические отклонения со стороны нервной системы | Часто: головокружение; Нечасто: геморрагический инсульт или внутричерепное кровотечение | Иногда: головокружение, сонливость; Часто: головная боль, бессонница; Редко: шум в ушах, внутримозговое кровоизлияние | Нечасто: головокружение, головная боль |
| 7. Изменения крови и лимфатической системы | Нечасто: железодефицитная анемия; Редко: геморрагическая анемия; Частота неизвестна: гемолиз, гемолитическая анемия | Очень часто: повышенная кровоточивость; Редко: анемия; Очень редко: гипопротромбинемия, тромбоцитопения, нейтропения, апластическая анемия, эозинофилия, агранулоцитоз | Редко: анемия, увеличение времени свёртывания крови |
| 8. Нарушения сердечно-сосудистой системы | Частота неизвестна: кардореспираторный дистресс-синдром | Не описаны | Очень редко: кардореспираторный дистресс-синдром |
| 9. Поражение иммунной системы | Нечасто: гиперчувствительность, лекарственная непереносимость, отёк Квинке; Редко: анафилактические реакции; Частота неизвестна: анафилактический шок | Иногда: анафилактические реакции | Очень редко: реакции повышенной чувствительности, такие как отёк Квинке, анафилактический шок |
| 10. Изменения в данных лабораторного и инструментального методов обследования | Редко: повышение активности печёночных ферментов | Изменения в ОАК (описано выше) | Изменения в ОАК (описано выше); Редко: повышение активности печёночных ферментов |
| 11. Прочие нарушения, не отмеченные в исследовании, но упоминающиеся в инструкциях к ТН | Со стороны органа слуха, часто: шум в ушах; Со стороны почек, часто: кровотечения из мочеполовых путей; редко: нарушение функции почек, ОПН | - | Со стороны органа слуха, нечасто: шум в ушах, снижение слуха; Со стороны почек, редко: нарушение функции почек, ОПН |
Из препаратов с МНН диклофенак рассмотрим:
- Препарат 1 (форма выпуска: раствор для внутримышечного введения 25 мг/мл, ампулы по 3 мл № 3, 5, 6 или 10).
- Препарат 2 (форма выпуска: таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые плёночной оболочкой).
- Препарат 3 (форма выпуска: суппозитории ректальные по 50 или 100 мг).
| НЛР (расположены в порядке убывания по частоте встречаемости в исследовании) | Инструкция к ТН препаратов с МНН диклофенак | ||
| Препарат 1 | Препарат 2 | Препарат 3 | |
| 1. Нарушения со стороны кожи и подкожножировой клетчатки | Часто: кожная сыпь; Редко: крапивница; Очень редко: буллёзный дерматит, экзема, эритема, многоформная эритема, синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, зуд, алопеция, реакции фоточувствительности, пурпура, пурпура Шенлейн-Геноха | ||
| 2. Местные реакции | Часто: боль, уплотнение в месте инъекции; Редко: отёки, некроз в месте введения; Очень редко: постинфекционный абсцесс; С неизвестной частотой: медикаментозная эмболия (синдром Николау) | Редко: отёк | Часто: раздражение в месте введения; Редко: проктит |
| 3. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Часто: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, метеоризм, снижение аппетита, повышение активности печеночных ферментов; Редко: гастрит, гепатит, желтуха, желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка и кишечника; Очень редко: стоматит, глоссит, образование стриктур кишечника, колит, запор, панкреатит, печёночная недостаточность | ||
| 4. Патологические изменения органов дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Со стороны сердца, нечасто: инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, сердцебиение, боли в груди; Со стороны дыхательной системы, редко: бронхиальная астма; Очень редко: пневмонит | ||
| 5. Изменения других органов и систем | Со стороны крови и лимфатической системы, очень редко: тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз; Со стороны иммунной системы, редко: гиперчувствительность, анафилактические реакции, отёк Квинке; Со стороны психики, очень редко: дезориентация, депрессия, бессонница, раздражительность; Со стороны нервной системы, часто: головная боль, головокружение; редко: сонливость; очень редко: нарушение чувствительности, ОНМК, тремор, судороги; Со стороны органа зрения, очень редко: диплопия, затуманивание зрения; Со стороны органа слуха, часто: вертиго; очень редко: нарушение слуха, шум в ушах; Со стороны сосудов, очень редко: повышение АД, васкулит; Со стороны почек, очень редко: ОПН, гематурия, протеинурия, ТИН (тубулоинтерстициальный нефрит), нефротический синдром | ||
Выводы из таблиц
Из таблиц видно, что в национальной базе фармаконадзора были зафиксированы некоторые НЛР, не отражённые в инструкциях.
Помимо этого, частота встречаемости побочных эффектов по официальным данным и результатам исследования различаются.
Так, по результатам исследования поражение кожи стоит на первом месте среди всех НЛР. В официальных инструкциях частота разных видов поражения кожных покровов колеблется от очень редких и редких до частых.
Местные реакции, стоящие в исследовании на втором месте, в официальных инструкциях препаратов, содержащих метамизол и АСК, не описаны. Частота местных реакций препаратов, содержащих диклофенак, описывается от редких до частых в зависимости от формы выпуска ТН.
Согласно данным исследования, расстройства желудочно-кишечного тракта встречались не так часто, как указано в инструкциях. То же самое можно сказать и про осложнения на сердечно-сосудистую систему.
Таким образом выводы авторов исследования и выводы нашего анализа инструкций по применению схожи: национальная база фармаконадзора содержит данные об НЛР, не отражённые должным образом ни в научной литературе, ни в инструкциях по применению. Это означает лишь одно — обширная клиническая практика и основанные на ней базы данных могут быть полезными источниками принятия решений как для назначения препаратов, так и для фармацевтического консультирования.
К списку материалов