Клинические исследования

Олапариб одобрен к применению в России при терапии мКРРПЖ и HER-2-РМЖ

Препарат олапариб одобрен к применению в России в качестве адъювантной монотерапии раннего HER2-отрицательного рака молочной железы (РМЖ) высокого риска, а в комбинации с абиратероном при терапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ). Такое решение Министерство здравоохранения Российской Федерации приняло на основании результатов исследований OlympiA и PROpel соответственно1.

Одобрение олапариба открывает новые возможности для российских пациентов с раком предстательной железы и с наследственной формой рака молочной железы. Так, результаты исследования III фазы PROpel с участием пациентов мКРРПЖ показали, что при применении олапариба в комбинации с абиратероном и преднизолоном достигнута медиана общей выживаемости (ОВ) 42,1 месяца по сравнению с 34,7 месяца в группе абиратерона и преднизолона с плацебо. Это дает 7,4 месяца* жизни для пациентов с прогностически неблагоприятной стадией развития заболевания2.

Также терапия олапарибом в комбинации с абиратероном значимо снизила риск прогрессирования заболевания или смерти по сравнению с монотерапией абиратероном — на 33%**26.

Рак предстательной железы занимает второе место среди онкологических заболеваний у мужчин и пятое место в структуре онкологической смертности у мужчин в мире. В 2020 году было диагностировано 1,4 миллиона новых случаев и зарегистрировано 375 000 летальных исходов4,5,6. По оценкам специалистов, в 2021 году в Российской Федерации было зарегистрировано 40 137 новых случаев и 12 896 летальных исходов27. Общая выживаемость пациентов с мКРРПЖ в условиях клинических исследований составляет около трех лет, в условиях реальной клинической практики — еще меньше13. Примерно половина пациентов с мКРРПЖ получает только одну линию активной терапии, при этом эффективность последующих линий терапии снижается7-12.

Матвеев Всеволод Борисович, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заместитель директора по научной и инновационной работе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России, заявил: «Для пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы количество вариантов терапии первой линии, к сожалению, ограничено. Комбинация олапариба и абиратерона характеризуется синергическим действием препаратов и может применяться в общей популяции пациентов с мКРРПЖ, вне зависимости от статуса мутаций в генах репарации ДНК посредством гомологичной рекомбинации (генах HRR). Поэтому применение данной комбинации может стать новым вариантом терапии и помочь большему числу пациентов в борьбе с агрессивным заболеванием».

Кроме того, на основании результатов исследования III фазы OlympiA с участием пациентов с HER2-отрицательным ранним раком молочной железы высокого риска олапариб продемонстрировал статистически и клинически значимое увеличение выживаемости без признаков инвазивного заболевания по сравнению с плацебо: снизил риск инвазивного заболевания или смерти на 37%***. Олапариб также продемонстрировал статистически и клинически значимое увеличение ОВ — риск летального исхода уменьшился на 32%**** по сравнению с плацебо3.

Рак молочной железы — наиболее часто диагностируемое злокачественное новообразование. В 2020 году он был выявлен приблизительно у 2,3 миллиона пациентов14. В Российской Федерации в 2021 году было выявлено 15 364 новых случаев рака молочной железы. Во всем мире примерно у 90% пациентов рак молочной железы выявляется на ранних стадиях, и приблизительно у 10% пациентов с HER2-отрицательным раком молочной железы обнаруживаются мутации генов BRCA15-17.

Елена Владимировна Артамонова, доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, отметила: «Частота развития рецидива заболевания у пациентов с ранним раком молочной железы высокого риска, в том числе у носителей герминальных мутаций генов BRCA, чрезвычайно высока. Олапариб снижает риск развития инвазивного рака у пациентов в группе высокого риска и, как показывают данные, значительно продлевает их жизнь по сравнению с пациентами из группы плацебо. Применение олапариба позволит выстроить эффективную стратегию терапии для пациентов с наследственной формой рака молочной железы, а для части пациентов увеличит шансы на излечение».

Евгения Логачева, медицинский директор по направлению «Онкология и редкие заболевания» «АстраЗенека», Россия и Евразия, заявила: «Высокие показатели заболеваемости и смертности среди пациентов с генетически обусловленными видами рака, которые фиксируются сегодня, говорят о серьезной потребности в эффективных вариантах лечения. Одобрение новых показаний олапариба – это важный шаг к развитию таргетной терапии в онкологии, который позволит пациентам получить специализированное лечение агрессивно протекающих злокачественных новообразований. Мы рады, что такие инновационные подходы в лечении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы и раннего HER2-отрицательного рака молочной железы высокого риска стали доступны российским пациентам».

Приложение

*Зрелость данных 47,9%, отношение рисков (ОР) 0,81, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,67–1,00; p = 0,0544

**Согласно ОР 0,67; 95% ДИ 0,56–0,81; p < 0,0001

***Согласно ОР 0,63; 95% ДИ 0,50–0,78

****Согласно ОР 0,68; 95% ДИ 0,47–0,97; p = 0,009

Исследование PROpel

PROpel — многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы по оценке эффективности, безопасности и переносимости олапариба в комбинации с абиратероном по сравнению с плацебо и абиратероном с преднизолоном у мужчин с мКРРПЖ, которые ранее не получали химиотерапию или НГП для лечения мКРРПЖ.

Первичная конечная точка — рВБП, вторичные конечные точки — общая выживаемость, время до второго прогрессирования заболевания или смерти и время до начала первой последующей терапии.

В исследовании III фазы PROpel олапариб применяется в комбинации с абиратероном — НГП, который воздействует на сигнальный путь андрогенового рецептора (АР). Передача сигнала через АР запускает программу транскрипции, играющую важную роль в росте и выживании опухолевых клеток предстательной железы19,20. АР также участвуют в репарации повреждений ДНК в опухолевых клетках предстательной железы, в том числе таких повреждений, которые в норме не исправляются механизмами HRR. На основании доклинических моделей был предположен ряд потенциальных механизмов, которые могли бы объяснить повышенную эффективность комбинации при раке предстательной железы как с дефицитом HRR, так и с нормальным функционированием механизмов HRR21-25. Недавно были получены доказательства, что комбинированное подавление активности PARP с помощью олапариба и активности АР с помощью НГП приводит к усилению повреждения ДНК и противоопухолевой активности на моделях рака предстательной железы без мутаций HRR21,23.

Более подробную информацию об исследовании можно найти на сайте ClinicalTrials.gov.

Исследование OlympiA

OlympiA — двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование III фазы, проводимое в параллельных группах, в котором изучается эффективность и безопасность олапариба по сравнению с плацебо, применяемых в качестве адъювантной терапии пациентов с HER2-отрицательным ранним раком молочной железы высокого риска с gBRCAm, которые завершили оптимальное локальное лечение и неоадъювантную или адъювантную химиотерапию18.

На основании результатов исследования III фазы OlympiA олапариб продемонстрировал статистически и клинически значимое увеличение выживаемости без признаков инвазивного заболевания по сравнению с плацебо, снизив риск инвазивного заболевания или смерти на 37%***. Олапариб также продемонстрировал статистически и клинически значимое увеличение общей выживаемости (ОВ), снизив риск смерти на 32%**** по сравнению с плацебо3.

Олапариб

Олапариб — это первый ингибитор PARP и первый таргетный препарат, вызывающий гибель клеток опухолей с дефицитом репарации посредством гомологичной рекомбинации (HRR), например, при мутациях в генах BRCA1 и (или) BRCA2 или дефиците, вызванном другими препаратами (такими как НГП).

Подавление PARP под действием олапариба приводит к захвату ферментов PARP, связанных с однонитевыми разрывами ДНК, остановке репликативной вилки, возникновению двунитевых разрывов ДНК и гибели опухолевых клеток.

В настоящее время олапариб разрешен к применению в ряде стран для лечения опухолей разных типов, в том числе в качестве поддерживающей монотерапии платиночувствительного рецидивирующего рака яичников и поддерживающей терапии первой линии при распространенном раке яичников с мутацией в генах BRCA, и в комбинации с бевацизумабом при дефиците репарации путем гомологичной рекомбинации (HRD); для лечения HER2-отрицательного метастатического рака молочной железы с герминальными мутациями генов BRCA (в ЕС и Японии сюда включается местнораспространенный рак молочной железы); HER2-отрицательного раннего рака молочной железы высокого риска с герминальными мутациями генов BRCA (в Японии в эту категорию включается HER2-отрицательный ранний рак молочной железы высокого риска с любыми мутациями генов BRCA); метастатического рака поджелудочной железы с герминальными мутациями генов BRCA, а также метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с мутациями генов HRR (с мутациями генов BRCA только в ЕС и Японии). В Китае олапариб зарегистрирован для применения при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы с мутациями генов BRCA и в качестве поддерживающей терапии первой линии при распространенном раке яичников с мутациями BRCA.

Показания к применению олапариба в Российской Федерации:

Рак яичников

Препарат Линпарза® показан для:

• поддерживающей монотерапии впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности с мутациями в генах BRCA у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию первой линии;
• поддерживающей монотерапии платиночувствительного рецидива эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию.

Препарат Линпарза® в комбинации с бевацизумабом показан для:

• поддерживающей терапии впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию первой линии в комбинации с бевацизумабом.

Рак молочной железы

Препарат Линпарза® показан для:

• адъювантной терапии раннего HER2-негативного рака молочной железы высокого риска у взрослых пациентов с мутациями в генах BRCA, ранее получавших неоадъювантную или адъювантную химиотерапию;

• монотерапии метастатического HER2-негативного рака молочной железы у взрослых пациентов с герминальными мутациями в генах BRCA, ранее получавших неоадъювантную или адъювантную химиотерапию либо химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Аденокарцинома поджелудочной железы

Препарат Линпарза® показан для:

• поддерживающей монотерапии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы с герминальными мутациями в генах BRCA у взрослых пациентов, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания на платиносодержащей химиотерапии первой линии.

Рак предстательной железы

Препарат Линпарза® показан для:

• монотерапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с герминальными и/или соматическими мутациями генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, у пациентов с прогрессированием заболевания после терапии новыми гормональными препаратами.

Препарат Линпарза® в комбинации с абиратероном и преднизолоном показан для:

• терапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых пациентов.

Более 75 000 пациентов во всем мире получили терапию олапарибом. Препарат изучается в рамках обширной программы клинических исследований. «АстраЗенека» изучает влияние олапариба на различные типы PARP-зависимых опухолей при его применении в монотерапии и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Олапариб составляет основу лучшего в отрасли портфеля новых перспективных лекарственных препаратов компании «АстраЗенека», направленно блокирующих механизмы ответа на повреждение ДНК в опухолевых клетках.

Опыт компании «АстраЗенека» в области онкологии

Компания «АстраЗенека» совершает революцию в онкологии, стремясь к разработке препаратов, позволяющих вылечить любую форму рака, используя научные достижения для понимания природы рака во всей его многогранности, для создания, разработки и внедрения в практику революционных препаратов для пациентов.

Интересы компании сосредоточены на некоторых формах злокачественных новообразований, наиболее трудно поддающихся лечению. Именно благодаря постоянным инновациям компания «АстраЗенека» создала одну из наиболее разнообразных линеек препаратов в отрасли, которые могут ускорить изменения в клинической практике и изменить судьбу пациентов.

Компания «АстраЗенека» стремится переосмыслить лечение онкологических заболеваний и однажды исключить их из числа смертельных.

Список источников

1. Инструкция по медицинскому применению препарата Линпарза®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 и 150 мг (ЛП-005941 от 26.11.2019) с учетом изменений от 06.02.2023.
2. Clarke N, et al. Presented at ASCO GU 2023. 16–18 February. San Francisco, US. Abstract #LBA16.
3. Tutt A, Garber J, Gelber R, et al. Pre-specified event driven analysis of Overall Survival in the OlympiA Phase III trial of adjuvant olaparib  in germline BRCA1/2 mutation associated breast cancer. [Презентация]. Представлено на виртуальном заседании ESMO; 16–18 марта 2022 г.
4. Cancer.Net. Prostate Cancer: Statistics. Доступно по ссылке: https://www.cancer.net/cancer-types/prostate-cancer/statistics. По состоянию на январь 2023 г.
5. Rawla P. Epidemiology of prostate cancer. World J Oncol. 2019; 10(2):63-89.
6. Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71(3):209-249.
7. George DJ, et al. Treatment Patterns and Outcomes in Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer in a Real-World Clinical Practice Setting in the United States. Clin Genitourin Cancer. 2020;18:284-294.
8. de Bono J, et al. Antitumour Activity and Safety of Enzalutamide in Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Previously Treated with Abiraterone Acetate Plus Prednisone for ≥24 weeks in Europe. Eur Urol. 2018;74(1):37-45
9. Hussein M, et al. Prostate-Specific Antigen Progression Predicts Overall Survival in Patients with Metastatic Prostate Cancer: Data from Southwest Oncology Group Trials 9346 (Intergroup Study 0162) and 9916. J Clin Oncol. 2009;27(15):2450.
10. de Wit, R, et al. Real-World Evidence of Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Treated with Cabazitaxel: Comparison with the Randomized Clinical Study CARD. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2022;2660.
11. Ryan C, et al. Abiraterone Acetate Plus Prednisone Versus Placebo Plus Prednisone in Chemotherapy-Naive Men with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (COU-AA-302): Final Overall Survival Analysis of a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Study. Lancet Oncol. 2015 Feb;16(2):152-60.
12. Miller K, et al. The Phase 3 COU-AA-302 Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone in Men with Chemotherapy-Naïve Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Stratified Analysis Based on Pain, Prostate-Specific Antigen, and Gleason Score. Eur Urol. 2018;74(1):17-23.
13. Ng K, et al. Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer (mHSPC): Advances and Treatment Strategies in the First-Line Setting. Oncol Ther. 2020;8:209–230.
14. International Agency for Research on Cancer. Globocan 2020 — Breast. Доступно по ссылке: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/20-Breast-fact-sheet.pdf. По состоянию на август 2022 г.
15. Cardoso F, et al. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2012;23:vii11-9.
16.  Asselain B, et al. Long-term outcomes for neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in early breast cancer: meta-analysis of individual patient data from ten randomised trials. Lancet. Oncol. 2018;19(1):27-39.
17. O`Shaughnessy J, et al. Prevalence of germline BRCA mutations in HER2-negative metastatic breast cancer: global results from the real-world, observational BREAKOUT study. Breast Cancer Research. 2020;22(114).
18. ClinicalTrials.gov. Olaparib as Adjuvant Treatment in Patients with Germline BRCA Mutated High Risk HER2 Negative Primary Breast Cancer (OlympiA). Доступно по ссылке: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02032823. По состоянию на август 2022 г.
19. Schiewer MJ, et al. Dual roles of PARP-1 promote cancer growth and progression. Cancer Discov. 2012;2(12):1134-1149.
20. Schiewer MJ & Knudsen KE. AMPed Up To Treat Prostate Cancer: Novel AMPK Activators Emerge for Cancer Therapy. EMBO Mol Med. 2014;6(4):439-441.
21. Li L, et al. Androgen Receptor Inhibitor–Induced “BRCAness” and PARP Inhibition are Synthetically Lethal for Castration-Resistant Prostate Cancer. Sci Signal. 2017; 10(480):eaam7479.
22. Polkinghorn WR, et al. Androgen Receptor Signaling Regulates DNA Repair in Prostate Cancers. Cancer Discov. 2013;3(11):1245-1253.
23. Asim M, et al. Synthetic Lethality Between Androgen Receptor Signalling and the PARP Pathway in Prostate Cancer. Nat Commun. 2017;8(1):374.
24. Goodwin JF, et al. A Hormone-DNA Repair Circuit Governs the Response to Genotoxic Insult. Cancer Discov. 2013;3(11):1254-1271.
25. Tarish FL, et al. Castration Radiosensitizes Prostate Cancer Tissue by Impairing DNA Double-Strand Break Repair. Sci Transl Med. 2015;7(312):312re11.
26. Saad F, et al. Представлено на ежегодном конгрессе ESMO 2022. 9–13 сентября. Париж, Франция. Тезисы доклада № 13570.
27. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой «Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность)» – М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, − 2022. − илл. − 252 с. ISBN 978-5-85502-280-3

К списку материалов