Доказательная медицина

Изучение транспорта лекарств белками крови повысит эффективность лечения рака

Ученые из Института химии растворов им. Г.А. Крестова РАН исследовали механизмы транспорта светочувствительных препаратов, которые используются для малоинвазивного лечения рака. Сведения о механизмах связывания веществ с транспортными белками могут помочь в выборе лекарства и усовершенствовать методы лечения новообразований. Исследованный монокатионный фотосенсибилизатор для противоопухолевой фотодинамической терапии (ФДТ), полученный авторами ранее, в первом экспериментальном исследовании достиг эффективности в 75% за один сеанс лечения саркомы у крыс методом ФДТ. Исследование опубликовано в Journal of Molecular Liquids.

Традиционные методы лечения новообразований, например химиотерапия, не всегда эффективны и часто вызывают много побочных эффектов из-за повреждения здоровых тканей. Одним из перспективных направлений, позволяющих избежать негативных последствий лечения, считается фотодинамическая терапия. Она основана на избирательном накоплении тканями опухоли особых веществ — так называемых фотосенсибилизаторов. Эти соединения под действием света могут вырабатывать активные формы кислорода — кислородные радикалы, убивающие клетки опухоли. Сейчас фотодинамическую терапию применяют для лечения множества поверхностно расположенных опухолей, например базалиомы, меланомы, рака полых органов: легких, мочевого пузыря, пищевода или желудка.

Если сделать так, что фотосенсибилизатор будет накапливаться избирательно только в опухолевых клетках, то врачи смогут лечить таким методом и более крупные опухоли, не затрагивая здоровую ткань. Поэтому ученые из Института химии растворов им. Г.А. Крестова исследовали существующие препараты-фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии. Самые популярные из них — макрогетероциклы, производные хлорофилла (хлориновые фотосенсибилизаторы) и гема крови (порфириновые фотосенсибилизаторы), которые участвуют в метаболизме человека, и организм знает, как их быстро утилизировать.

После внутривенного введения препарат связывается с транспортными белками плазмы, «захватывается» опухолью и накапливается в ней, поскольку липопротеины и другие белки необходимы раковым клеткам для роста. В то же время из здоровых клеток фотосенсибилизатор быстро выводится и, следовательно, имеет минимальную токсичность.

Когда на опухоль, накопившую препарат, медики направляют пучок лучей красного света, молекулы фотосенсибилизатора активируются, запуская каскад фотохимических реакций с выделением активных форм кислорода в опухолевой ткани, которые приводят к ее разрушению.

Эффективность лечения во многом зависит от того, как фотосенсибилизатор доставляется в опухоль. Средствами доставки препарата служат белки плазмы крови. Наиболее распространенный из них — альбумин. Вещества, связанные с ним, в основном накапливаются в сосудистом русле опухолей и внутрь раковых клеток попадают ограниченно. Еще меньшее количество фотосенсибилизатора оказывается внутри опухолевых клеток при его связывании с липопротеинами высокой плотности, которые захватываются провоспалительными макрофагами (лимфоцитами), что делает лечение менее эффективным. Более высокой эффективности фотодинамической терапии можно достичь при транспортировке препарата липопротеинами низкой плотности (ЛПНП), которые проникают в опухолевые клетки с помощью специальных рецепторов.

Ученые экспериментально установили, что на взаимодействие с транспортными белками крови значительное влияние оказывают заряд, количество и взаимное расположение заряженных групп в фотосенсибилизирующей молекуле. В частности, из-за различия в положении заряда один монокатионный хлориновый фотосенсибилизатор переносится липопротеинами, имеющими в своем составе пептидную структуру, а другой вообще не связывается с белковыми молекулами. Кроме того, наличие большого числа катионных групп в молекуле фотосенсибилизатора повышает его токсичность и уменьшает сродство к липопротеинам, которые выступают важными переносчиками препарата, накапливаясь в клетках опухоли. Авторы показали, что хлорины, несущие одну катионную группу в определенном положении макроцикла, более эффективны по сравнению с анионными или поликатионными макроциклами. При этом один сеанс ФДТ с использованием одного из таких препаратов — монокатионного хлоринового фотосенсибилизатора, 50 % которого переносится ЛПНП, — приводит к полному излечению 75% крыс с саркомой. После проведения лечения наблюдения за животными продолжались еще 90 дней (что эквивалентно пяти годам жизни человека) и показали отсутствие рецидивов заболевания у всех вылеченных животных.

К списку материалов